NOTA TÉCNICA – VACINA DENGUE – 19/12/2017

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NOTA TÉCNICA – VACINA DENGUE – 19/12/2017 
A Dengue é a arbovirose de maior impacto em saúde pública. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS) houve um aumento de casos notificados na década de 1996-2005, de 0,4 para 1,3 milhões, atingindo 2,2 milhões em 2010 e 3,2 milhões de casos em 2015. Estima-se que ocorram anualmente no mundo cerca de 50 a 100 milhões de casos sintomáticos, 3,2 milhões de casos graves e 9 mil mortes, a maioria ocorrendo em países em desenvolvimento1.
Em dezembro de 2015 a primeira vacina dengue (Dengvaxia® – Laboratório Sanofi Pasteur) foi licenciada no Brasil e outras agências regulatórias de vários países da Ásia e América Latina também aprovaram seu uso. Até o momento a vacina está licenciada em 19 países2.
Trata-se de uma vacina de vírus vivos atenuados, recombinante, quimérica, que utiliza como estrutura básica o vírus vacinal da febre amarela (cepa 17D) com substituição dos genes responsáveis pela codificação das proteínas de pré-membrana (prM) e do envelope (E) por aqueles de cada um dos quatro sorotipos dos vírus dengue nesta matriz3.
Os perfis de segurança e eficácia para os quatro sorotipos foram demonstrados em vários ensaios clínicos, especialmente os de fase 3, na Ásia e América Latina (CYD 14 e 15, respectivamente), que envolveram mais de 30.000 crianças e adolescentes de 2 a 16 anos de idade4,5,6.
Como qualquer nova vacina algumas questões-chave como: efetividade, duração de proteção induzida pela vacina, necessidade de doses de reforço, possibilidade de proteção indireta, eventos adversos raros, segurança em longo prazo e análise de custo efetividade precisam ser melhores compreendidos através de estudos de seguimento (fase tardia) e pós-licenciamento (fase 4).
A dengue tem uma complexidade de fatores que são determinantes na avaliação da eficácia e segurança de vacinas candidatas contra a doença: epidemiológicos, distribuição de sorotipos, soroprevalência na população, diferentes eficácias por sorotipos e eventual possibilidade de indução de formas mais graves da doença após a vacinação de indivíduos não expostos previamente (naïve) – exacerbação da doença dependente de anticorpos – ADE do inglês “antibody-dependent-enhancement” – quando esses forem infectados posteriormente pelo vírus da dengue7.
A OMS, em seu position paper de 2016, preconiza que o uso da vacina dengue, hoje disponível, deva ser considerado somente em regiões de alta endemicidade da doença, sendo que o melhor benefício da imunização ocorrerá em localidades onde a soroprevalência para dengue, nos grupos etários alvo da vacinação, seja superior a 70%. Em locais com taxas entre 50 e 70% seu uso pode ser aceitável, embora o impacto do programa possa ser menor. A utilização da vacina em populações com soroprevalência inferior a 50% não é recomendada8.
Essa orientação, baseada em critérios de soroprevalência, é feita em função do diferente desempenho da vacina em soronegativos (naïve para dengue) comparada com soropositivos (previamente expostos à dengue) no momento da vacinação, e o potencial risco em longo prazo de dengue grave nesses indivíduos8.
No estudo CYD 14, envolvendo 10.275 crianças e adolescentes de 2 a 14 anos de idade na Ásia (Indonésia, Malásia, Tailândia, Filipinas e Vietnã), durante o terceiro ano de acompanhamento, observou-se um maior risco de hospitalização por dengue no grupo de crianças de 2 a 5 anos de idade que receberam a vacina Dengvaxia® em comparação ao grupo controle9.
Não se conhecia, até então, se este risco aumentado no grupo de crianças de 2 a 5 anos estava relacionado à faixa etária, ao status sorológico ou ambos os fatores. A hipótese mais plausível sugeria que a vacinação induziria um prime no sistema imune similar ao induzido após uma primo-infecção pelo vírus da dengue, oferecendo uma proteção de curto período após a vacina, que seria seguida de uma perda de
imunidade protetora com o tempo. Ainda de acordo com esta hipótese, entre os soronegativos vacinados, a resposta à primeira infecção natural após a vacinação (quando já estivesse na fase de perda de imunidade protetora) desempenharia um papel igual ao observado em uma segunda infecção, propiciando desta forma um maior risco de indução de formas graves da doença. Já na vacinação de soropositivos, quando ocorresse a primeira infecção após a vacinação, a resposta seria similar àquela observada em infecções pós-secundárias (ou seja, na terceira e quarta infecções), quando praticamente não há maior risco de formas graves da doença.
Recentemente foram apresentados dados de uma avaliação complementar, feita pelo próprio laboratório Sanofi Pasteur, que permitiu distinguir os resultados de segurança e de eficácia da vacina de acordo com o status sorológico prévio à vacinação num grupo maior de indivíduos, através de avaliação sorológica, por novo método laboratorial, feita ao término do esquema vacinal (um mês após a terceira dose da vacina). Nessa reanálise dos dados, em indivíduos de todos os grupos etários, soronegativos, vacinados com a vacina Dengvaxia®, observou-se um maior risco de hospitalização por dengue e dengue clinicamente grave ou com sinais de alarme, quando comparado aos participantes do grupo controle10.
Essa avaliação, ainda que preliminar, sugere que aproximadamente 5 casos adicionais de hospitalização e 2 casos adicionais de dengue grave (segundo critérios da OMS – 1997) ocorram para cada mil crianças e adolescentes de 2 a 16 anos de idade soronegativos vacinados, em um segmento de 5 anos, quando comparadas ao risco em não vacinados10.
Essa mesma avaliação projeta o benefício e a segurança da vacinação de indivíduos previamente expostos (soropositivos), onde estima-se uma redução de 15 casos de hospitalização e 4 casos de dengue grave para cada mil vacinados durante o mesmo período de seguimento10.
Os dados reportados motivaram a Agência de Vigilância Sanitária do Brasil (Anvisa) a revisar a bula do produto, incluindo, em precauções, a recomendação da não utilização da vacina em indivíduos soronegativos11.
As Filipinas, país que introduziu a vacinação em seu sistema público em três regiões desde 2016, suspendeu temporariamente seu programa de imunização. No Brasil, o Paraná, que incorporou a vacina em 2016, em 30 municípios com alta incidência da doença, no momento, não fará alterações em seu programa de vacinação.
As Sociedades Brasileiras de Imunizações (SBIm), Pediatria (SBP), Infectologia (SBI) e Medicina Tropical (SBMT) e a Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO), em conjunto, e com o intuito de orientar seus associados e a comunidade médica em geral, recomendam:
1) A vacina Dengvaxia® não deve ser administrada em indivíduos que não tenham sido previamente infectados pelo vírus da dengue.
2) Aqueles que iniciaram e ainda não completaram o esquema vacinal e desconheciam seu status sorológico prévio à vacinação, devem ter sua avaliação individualizada, já que não se dispõem de dados sobre o risco maior de doença grave de acordo com o número de doses recebidas. Fatores como as características da doença na região onde o paciente vive, a intensidade da transmissão e a idade devem ser considerados na decisão da continuidade ou não do esquema vacinal.
3) A avaliação da utilização da vacina em programas públicos passa a merecer outro olhar, o da avaliação de risco e benefício. Em regiões de alta endemicidade o benefício da imunização pode superar o risco atribuível da vacinação de soronegativos, uma vez que infecções pós-primárias deverão ocorrer independentemente da vacinação.
4) A introdução da vacina dengue em programas públicos torna-se um desafio ainda maior, já que estudos epidemiológicos passam a desempenhar um papel crucial nessa decisão e locais com intenção de introduzir esta vacina dengue devem avaliar sua capacidade de monitorar e avaliar a eficácia e segurança da vacina e, se necessário e possível, aprimorar seus sistemas de vigilância e sistemas de monitorização existentes, especialmente em países de renda média e baixa.
5) Os indivíduos soronegativos para dengue e/ou sem conhecimento prévio do seu status sorológico que foram vacinados devem ser monitorados com maior atenção. Caso algum destes indivíduos vacinados apresente sinais e sintomas sugestivos de dengue, o acesso aos serviços médicos deve ser priorizado para que recebam das equipes médicas uma avaliação e manejo adequados, minimizando desta forma o risco de complicações.
Essas recomendações estão alinhadas com a recente publicação feita pelo Comitê Consultivo Global da OMS sobre Segurança de Vacina (GACVS da sigla em inglês – Global Advisory Committee on Vacine Safety) sobre Dengvaxia®12.
Referências 
1) Dengue: datos, mapas y estadísticas. Organización Panamericana de la Salud. Disponível em: http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_topics&view=readall&cid=3274&Itemid=40734&lang=es Acesso em 19/12/2017.
2) Updated Questions and Answers related to information presented in the Sanofi Pasteur press release on 30 November 2017 with regards to the dengue vaccine Dengvaxia®. World Health Organization (WHO) 30th November 2017. Disponível em: http://www.who.int/immunization/diseases/dengue/q_and_a_dengue_vaccine_dengvaxia/en/ Acesso em 12/12/2017.
3) Sabchareon A et al. Protective efficacy of the recombinant, live-attenuated, CYD tetravalent dengue vaccine in Thai school children: a randomised, controlled phase 2b trial. Lancet. 2012; 380: 1559–1567.
4) Capeding MR et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial. Lancet. 2014 Oct 11;384(9951):1358–1365.
5) Villar et al. Efficacy of a Tetravalent Dengue Vaccine in Children in Latin America. N Engl J Med. 2015 Jan 8;372(2):113-23.
6) Hadinegoro et al. Efficacy and Long-Term Safety of a Dengue Vaccine in Regions of Endemic Disease N Engl J Med. 2015 Sep 24;373(13):1195-206.
7) Halsted SB. Dengue antibody-depenedent enhancement: knows and unknows. Microbiol Spectr. 2014 Dec;2(6).
8) Dengue Vaccine: WHO position paper – July 2016. Disponível em: http://www.who.int/wer/2016/wer9130.pdf?ua=1 Acesso em 11/12/2017.
9) Gailhardou S et al. Safety Overview of a Recombinant Live-Attenuated Tetravalent Dengue Vaccine: Pooled Analysis of Data from 18 Clinical Trials. PLoS Negl Trop Dis. 2016 Jul 14;10(7).
10) Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Vacina dengue: esclarecimentos. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/web/guest/noticias/-/asset_publisher/FXrpx9qY7FbU/content/vacina-dengue-esclarecimentos/219201 Acesso em 12/12/2017.
11) Dengvaxia – Bula do produto. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/index.asp. Acesso em 11/12/2017.
12) GACVS statement on Dengvavia® (CYD-TDV). December 7, 2017. Disponível em: http://www.who.int/vaccine_safety/committee/GACVS-StatementonDengvaxia-CYD-TDV/en/ Acesso em 17/07/2017.

Posicionamento: atualizações de bula da vacina Dengvaxia

Posicionamento: atualizações de bula da vacina Dengvaxia®

Recentemente, o laboratório Sanofi Pasteur, fabricante da Dengvaxia®, submeteu à ANVISA dados de pesquisa de seguimento de cinco anos que sugerem que a vacinação de pessoas não previamente infectadas por vírus dengue (soronegativas) poderia acarretar aumento de risco para hospitalização pela dengue e o desenvolvimento de doença clinicamente grave (predominantemente grau I e II da febre hemorrágica da dengue – OMS, 1997).
Os resultados, ainda que preliminares, apontam um risco traduzido em cinco casos de hospitalização para cada 1.000 indivíduos soronegativos vacinados e em dois casos de dengue clinicamente grave para cada 1.000 indivíduos soronegativos vacinados.
​Leia o posicionamento da SBIm sobre os achados aqui. Em breve, uma Nota Técnica será publicada.
Fonte: https://sbim.org.br/noticias/819-posicionamento-atualizacoes-de-bula-da-vacina-dengvaxia

Febre amarela – Fatos essenciais

Febre amarela

Fatos essenciais

  • A febre amarela é uma doença hemorrágica viral aguda transmitida por mosquitos infectados. O adjectivo “amarelo” designa a tonalidade da pele que afecta alguns doentes.
  • Os sintomas da febre amarela incluem febre, dores de cabeça, icterícia, dores musculares, náuseas, vómitos e fadiga.
  • Uma pequena percentagem de doentes que contraem o vírus revelam sintomas graves e cerca de metade deles morrem no prazo de 7 a 10 dias.
  • Este vírus é endémico nas zonas tropicais da África e na América Central e do Sul.
  • Desde o lançamento da Iniciativa contra a Febre Amarela, em 2006, foram realizados progressos significativos no combate a esta doença na África Ocidental e mais de 105 milhões de pessoas foram vacinadas em campanhas de vacinação em massa. Em 2015, não foram notificados surtos de febre amarela na África Ocidental.
  • As grandes epidemias ocorrem quando pessoas infectadas introduzem o vírus em zonas densamente povoadas, com elevada densidade de mosquitos e onde a maioria das pessoas tem pouca ou nenhuma imunidade, por não estarem vacinadas. Nestas condições, os mosquitos infectados transmitem o vírus de pessoa para pessoa.
  • A febre amarela é evitada por uma vacina extremamente eficaz, que é segura e economicamente acessível. Uma dose única da vacina da febre amarela é suficiente para conferir uma imunidade sustentada e uma protecção para toda a vida contra esta doença, não sendo necessário uma dose de reforço desta vacina. Esta vacina fornece uma imunidade eficaz no prazo de 30 dias a 99% das pessoas vacinadas.
  • Um bom tratamento de apoio nos hospitais melhora as taxas de sobrevivência. Não há actualmente nenhum medicamento antiviral específico contra a febre amarela.

Sinais e sintomas

Uma vez contraído, o vírus da febre amarela mantém-se em incubação no corpo durante 3 a 6 dias. Muitas pessoas não apresentam sintomas, mas quando estes ocorrem, os mais comuns são febre, dores musculares, sobretudo nas costas, dores de cabeça, perda de apetite, náuseas ou vómitos. Na maioria dos casos, os sintomas desaparecem após 3 ou 4 dias.
No entanto, uma baixa percentagem de doentes entra numa segunda fase mais tóxica no espaço de 24 horas, após a recuperação dos sintomas iniciais. Voltam as febres altas e são afectados vários órgãos, normalmente o fígado e os rins. Nesta fase, é provável que as pessoas desenvolvam icterícia (amarelecimento da pele e dos olhos, daí o nome “febre amarela”), urina escura e dores abdominais com vómitos. Pode ocorrer sangramento da boca, nariz, olhos ou estômago. Metade dos doentes que entram na fase tóxica morrem no período de 7 – 10 dias.
A febre amarela é difícil de diagnosticar, especialmente durante a fase precoce. A doença mais grave pode ser confundida com paludismo grave, leptospirose, hepatite viral (especialmente nas formas fulminantes), outras febres hemorrágicas, infecções com outros flavivírus (e.g., febre hemorrágica do dengue) e envenenamento.
Os testes de sangue (RT-PCR) podem, por vezes, detectar o vírus na fase precoce da doença. Nas fases mais tardias da doença, é necessário fazer o teste para identificar anticorpos (ELISA e PRNT).

Populações de risco

Quarenta e sete países da África (34) e da América Central e do Sul (13) ou são endémicos ou têm zonas de febre amarela endémica. Um estudo de modelação, baseado em fontes de dados africanas, estimou que o fardo da febre amarela durante 2013 foi de 84 000–170 000 casos graves e 29 000–60 000 mortes.
Ocasionalmente, os viajantes que visitam países com febre amarela endémica podem trazer a doença para países livres de febre amarela. A fim de evitar esta importação da doença, muitos países exigem uma prova da vacinação contra a febre amarela, antes de passarem um visto, particularmente se os viajantes são provenientes ou visitaram zonas de febre amarela endémica.
Nos séculos anteriores (séc. XVII a XIX), a febre amarela foi trazida para a América do Norte e Europa, causando enormes surtos que destruíram as economias e o desenvolvimento, tendo, em certos casos, dizimado as populações.

Transmissão

O vírus da febre amarela é um arbovírus do género flavivírus e é transmitido pelos mosquitos pertencentes às espécies Aedes e Haemogogus. As diferentes espécies de mosquitos vivem em habitats diferentes – alguns vivem em torno as casas (domésticos), outros na selva (selvagens) e alguns em ambos os habitats (semi-domésticos). Há 3 tipos de ciclos de transmissão:

  • Febre amarela selvática (ou da selva): nas florestas tropicais, os macacos, que são o principal reservatório da febre amarela, são mordidos por mosquitos selvagens que passam o vírus para outros macacos. Ocasionalmente, os humanos que trabalham ou viajam pela floresta são mordidos por mosquitos e contraem a febre amarela.
  • Febre amarela intermédia: neste tipo de transmissão, os mosquitos semi-domésticos (os que proliferam tanto na selva como junto das casas) infectam tanto os macacos como as pessoas. O maior contacto entre as pessoas e os mosquitos infectados gera uma maior transmissão e muitas aldeias separadas numa determinada zona podem desenvolver surtos em simultâneo. Este é o tipo mais comum de surtos em África.
  • Febre amarela urbana: as grandes epidemias ocorrem quando pessoas infectadas introduzem o vírus em zonas densamente povoadas, com elevada densidade de mosquitos, e onde a maioria das pessoas tem pouca ou nenhuma imunidade, por não estarem vacinadas. Nestas condições, os mosquitos infectados transmitem o vírus de pessoa para pessoa.

Tratamento

Um tratamento correcto e de apoio nos hospitais melhora as taxas de sobrevivência. Presentemente, não existe um medicamento antiviral específico para a febre amarela, mas há cuidados específicos para tratar a desidratação, a insuficiência hepática e renal e a febre, que melhoram os resultados. As infecções bacterianas associadas podem ser tratadas com antibióticos.

Prevenção

1. Vacinação

A vacinação é o meio mais importante para evitar a febre amarela. Nas zonas de alto risco, onde a cobertura vacinal é baixa, o reconhecimento e o controlo rápido dos surtos, usando a vacinação em massa, é fundamental para evitar as epidemias. É importante vacinar a maioria (80 % ou mais) da população de risco, para evitar a transmissão numa região com um surto de febre amarela.
São usadas várias estratégias de vacinação para proteger as pessoas contra os surtos: vacinação infantil de rotina; campanhas de vacinação em massa destinadas a aumentar a cobertura nos países de risco; e vacinação das pessoas que viajam para zonas de febre amarela endémica.
A vacina da febre amarela é segura e comportável e uma dose única confere protecção para toda a vida contra a doença, não sendo necessária uma dose de reforço.
São raros os relatos de efeitos secundários graves da vacina da febre amarela. As taxas de eventos adversos graves depois da vacinação (AEFI), quando a vacina ataca o fígado, rins ou sistema nervoso, obrigando a hospitalização, estão entre 0,4 e 0,8 por 100 000 pessoas vacinadas.
O risco é maior para as pessoas com mais de 60 anos de idade e para quem tiver imunodeficiência grave devida a HIV/AIDS sintomática ou outras causas, ou com problemas do timo. As pessoas com mais de 60 anos de idade devem receber a vacina após cuidadosa avaliação da relação risco-benefício.
As pessoas normalmente excluídas da vacina incluem:

  • Bebés com menos de 9 meses, excepto durante uma epidemia, situação em que os bebés entre 6-9 meses, em zonas onde o risco de infecção é elevado, também devem ser vacinados;
  • Mulheres grávidas – excepto durante um surto de febre amarela, quando o risco de infecção é elevado;
  • Pessoas com alergias graves à proteína do ovo; e
  • Pessoas com imunodeficiência grave por HIV/AIDS sintomática ou outras causas ou que tenham um problema de timo.

De acordo com o Regulamento Sanitário Internacional (RSI), os países têm o direito de pedir aos viajantes que apresentem um certificado de vacinação contra a febre amarela. Se existirem razões médicas para não ser vacinado, isso terá de ser certificado pelas autoridades competentes. O RSI é um quadro legalmente vinculativo para travar a propagação de doenças infecciosas e outras ameaças para a saúde. Exigir aos viajantes um certificado de vacinação depende do critério de cada Estado Parte e nem todos os países actualmente o exigem.

2. Controlo dos mosquitos

O risco de transmissão da febre amarela nas zonas urbanas pode ser reduzido, eliminando os potenciais locais de reprodução dos mosquitos, através da aplicação de larvicidas aos reservatórios de água e outros locais onde exista água estagnada. A pulverização de insecticidas para matar os mosquitos adultos durante epidemias urbanas pode ajudar a reduzir o número de mosquitos, reduzindo assim também as potenciais fontes de transmissão da febre amarela.
Historicamente, as campanhas de controlo dos mosquitos conseguiram eliminar o Aedes aegypti, o vector da febre amarela urbana, da maior parte das regiões da América Central e do Sul. Contudo, o Aedes aegypti recolonizou zonas urbanas na região, renovando o risco de febre amarela urbana. Os programas de controlo dos mosquitos visando os mosquitos selvagens nas zonas florestais não têm efeito prático na prevenção a transmissão da febre amarela das florestas (ou selvática).

3. Preparação e resposta às epidemias

A detecção imediata e a rápida resposta à febre amarela, através de campanhas de vacinação de emergência, são essenciais para controlar os surtos. No entanto, a subnotificação constitui uma preocupação – o verdadeiro número de casos está estimado em 10 a 250 vezes a notificação actual.
A OMS recomenda que todos os países de risco tenham, pelo menos, um laboratório nacional onde se possam fazer análises de sangue básicas para a febre amarela. Um caso de febre amarela laboratorialmente confirmado numa população não vacinada é considerado um surto. Um caso confirmado em qualquer contexto deve ser exaustivamente investigado, particularmente numa zona onde a maior parte da população tenha sido vacinada. As equipas de investigação devem avaliar e responder ao surto com medidas de emergência e planos de vacinação a mais longo prazo.

Resposta da OMS

A OMS é o Secretariado do Grupo de Coordenação Internacional do Fornecimento de Vacinas contra a Febre Amarela (GCI). O GCI mantém uma reserva de emergência de vacinas da febre amarela, para garantir uma rápida resposta aos surtos nos países de alto risco.
Em 2006, foi lançada a Iniciativa da Febre Amarela, para garantir uma reserva mundial de vacinas e garantir a imunidade da população através da vacinação. A Iniciativa, liderada pela OMS e apoiada pela UNICEF e os governos nacionais, dedica um atenção especial aos países altamente endémicos de África, onde a doença é mais proeminente. Desde que a Iniciativa foi lançada, fizeram-se consideráveis progressos na África Ocidental, para controlar a doença. Mais de 105 milhões de pessoas foram vacinadas e não foram notificados quaisquer surtos de febre amarela na África Ocidental, durante o ano de 2015.
A Iniciativa recomenda a inclusão da vacina da febre amarela na vacinação infantil de rotina (começando aos 9 meses de idade), implementando campanhas de vacinação em massa nas zonas de alto risco, para todas as pessoas com 9 meses ou mais, e a manutenção das capacidades para a vigilância e resposta aos surtos.
Entre 2007 e 2016, 14 países levaram a cabo campanhas preventivas de vacinação contra a febre amarela. A Iniciativa da Febre Amarela é apoiada financeiramente pela Aliança Mundial para as Vacinas e a Vacinação (Aliança GAVI), os Serviços de Ajuda Humanitária da Comunidade Europeia (ECHO), o Fundo Central de Resposta às Emergências (CERF), ministérios da saúde e parceiros a nível nacional.
Fonte: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs100/pt/